Jennifer A. Doudna – Samuel H. Sternberg

Meghekkelt teremtés

Hogyan irányíthatjuk a génszerkesztéssel
az evolúciót?

részlet

A fordítás alapja:
Jennifer A. Doudna – Samuel H. Sternberg: A crack in creation: gene editing and the unthinkable power to control evolution

Copyright © 2017 by Jennifer A. Doudna and Samuel H. Sternberg
All rights reserved

Fordította: © Dienes István, 2021
Szakmailag lektorálta: Dr. Sipos György

Szerkesztette: Szabó Olimpia
Borítóterv: Rajka Mária
Borítógrafika: Shutterstock/mart; Shutterstock/Eric Isselee
Illusztrációk: Jeffery Mathison

HVG Könyvek, Budapest, 2021
Kiadóvezető: Budaházy Árpád
Felelős szerkesztő: Hungler Tímea

ISBN 978 963 565 211 2

Minden jog fenntartva. Jelen könyvet vagy annak részleteit tilos reprodukálni, adatrendszerben tárolni, bármely formában vagy eszközzel – elektronikus, fényképészeti úton vagy más módon – a kiadó engedélye nélkül közölni.

Kiadja a HVG Kiadó Zrt., az 1795-ben alapított Magyar Könyvkiadók és Könyvterjesztők Egyesülésének tagja.
Felelős kiadó: Szauer Péter
www.hvgkonyvek.hu

Elektronikus változat: Ambrose Montanus

Szüleinknek, Dorothy és Martin Doudnának (J. A. D.),
illetve Susanne Nimmrichternek és Robert Sternbergnek (S. H. S.)

A tudomány nem is sejti, hogy örök adósa a képzelőerőnek.1

Ralph Waldo Emerson

Előszó
A hullám

Álmomban egy tengerparton állok.

Kétoldalt fekete-fehér homokcsík szegélyezi a vizet, nagy öblöt rajzol ki. Ráeszmélek, hogy Hawaii szigetén vagyok, ahol felnőttem: ez a Hilo-öböl, ahol a barátaimmal a hétvégéket töltöttük, kenuversenyeket néztünk, kagylókat és üveggolyókat kerestünk, amelyek japán halászhajókról sodródtak a partra.

Most viszont nem látok sem barátokat, sem kenukat, sem halászhajókat. A part üres, a homok és a víz természetellenesen csendes. A hullámtörésen túl lágyan játszik a fény az óceán felszínén, mintha csillapítani próbálná a kislánykorom óta kísértő félelmemet – ezt a rettegést minden hilói lakos, a legfiatalabb is megtapasztalja. Az én nemzedékem nem élte át, milyen egy szökőár, de fényképeken mindannyian láttuk. Pontosan tudjuk, hogy városunk veszélyeztetett övezetben fekszik.

Mintegy végszóra, a távolban megjelenik egy hullám.

Először apró, ám egyre növekszik, és hatalmas falként emelkedik elém, fehér tajtékgerince eltakarja az eget. Mögötte további hullámok gördülnek a part felé.

Megbénít a félelem – de ahogy egyre közeledik a szökőár, kezdeti rémületem átadja helyét az elszántságnak. Észreveszek egy kis faházat magam mögött. Ez Pua barátom viskója, előtte egy halom szörfdeszka hever. Megragadok egyet, és a vízbe vetem magam, kievezek az öbölbe, megkerülöm a hullámtörőt, és egyenesen a közeledő hullámok felé veszem az irányt. Mielőtt az első elsöpörne, alábukom, és amikor a túloldalon felbukkanok, már a másik hullámon szörfözöm lefelé. Közben gyönyörködöm a kilátásban. Lenyűgöző a látvány – ott a Mauna Kea, és mögötte a Mauna Loa, az ég felé törve védelmezőn tornyosulnak az öböl fölé.

Pislogva ébredek a kaliforniai Berkeley-ben lévő hálószobámban, gyermekkori otthonomtól több ezer mérföldre.

2015 júliusát írjuk, életem legizgalmasabb, legfelemelőbb évének közepén járok. Újabban rendszeresen vannak ilyen álmaim, és most már egészen könnyen értelmezni tudom őket. Noha a tengerpart csupán délibáb, a hullámok és az általuk keltett érzelmek kusza kavalkádja – a félelem, a remény és az áhítat – nagyon is valóságosak.

A nevem Jennifer Doudna. Biokémikus vagyok, és pályafutásom nagy részét laboratóriumokban töltöttem, olyan témákban kutatva, amelyekről a szakmán kívül alig hallott valaki. Az elmúlt öt évben azonban az élettudományok egy olyan úttörő területével kezdtem foglalkozni, amelynek fejlődése már nem zárható egyetlen tudományos kutatóközpont falai közé sem. Kollégáimat és engem az álmomban látott szökőárhoz hasonló ellenállhatatlan erő sodor magával – ezt a cunamit azonban mások mellett én indítottam útjára.

2015 nyarán az általam néhány évvel korábban megalapozott biotechnológia már olyan ütemben fejlődött, amelyet elképzelni sem tudtam volna. Hatása eget rengető – és nemcsak az élettudományok, hanem a földi élet egésze számára.

Ennek történetét meséli el ez a könyv, valamint az én történetemet. És mindenkiét, hiszen ez a technológia hamarosan mindannyiunk életére hatással lesz.

Az ember évezredek óta formálja a fizikai világot, ennek jelentősége azonban soha nem volt még olyan drámai, mint napjainkban. Az iparosodás által előidézett klímaváltozás világszerte veszélyezteti az ökoszisztémákat. Az iparosodás és a hozzá hasonló emberi tevékenységek kihalási hullámot indítottak el a sokszínű élővilágban, amellyel ezen a bolygón osztozunk. E változások láttán a geológusok azzal a javaslattal álltak elő, hogy nevezzük el ezt a földtörténeti kort antropocénnak, vagyis az ember korszakának.

Az élővilág biológiai háttere is mélyreható, ember okozta változásokon megy keresztül. Az élet évmilliárdokon át a Darwin-féle fejlődéselmélet szerint alakult: az organizmusok véletlenszerű genetikai változások sorozatán keresztül fejlődtek, amelyek közül néhány előnyösnek bizonyult a túlélés, a versenyképesség és a szaporodás szempontjából. Mostanáig a mi fajunkat is ez a folyamat formálta; egészen a közelmúltig nagyrészt ki is voltunk szolgáltatva neki. S bár a mezőgazdaság 10 ezer évvel ezelőtti megjelenésével az ember a növények és az állatok szelektív nemesítésével változtatott ezen a folyamaton, az alapanyag változásai – a genetikai variációkat alkotó véletlen DNS-mutációk – még mindig spontán és véletlenszerűen jöttek létre. Ennek következtében fajunk természetátalakítási törekvései korlátok közé szorultak.

A helyzet azonban mára teljesen megváltozott, sikerült ugyanis ezt az alapvető folyamatot teljes mértékben emberi ellenőrzés alá vonni. Az élő sejtekben található DNS manipulálását lehetővé tévő biotechnológiai eszközökkel a tudósok ma már módosíthatnak a bolygónk minden faját – az embert is – meghatározó genetikai kódon. A legújabb és vitathatatlanul leghatékonyabb géntechnológiai eszközzel, a CRISPR-Cas9-cel (röviden CRISPR, ejtsd: kriszper) a genom – vagyis egy élő szervezet összes génjét felölelő, teljes DNS-tartalma – olyan könnyedén szerkeszthető újra, akár egy egyszerű szöveg.

Ha ismert egy adott tulajdonság genetikai kódja, a kapcsolódó gént a tudósok a CRISPR segítségével gyakorlatilag bármelyik élő növény vagy állat genomjába beilleszthetik, szerkeszthetik, de akár törölhetik is. Ez az eljárás sokkal egyszerűbb és hatékonyabb, mint az ismert génmanipulációs technológiák. Gyakorlatilag egyik napról a másikra a géntechnológia és az élettudomány új korszakának küszöbén találtuk magunkat – egy forradalmi korszakban, amelyben a kínálkozó lehetőségeknek csak kollektív képzeletünk szab határt.

Ezen új génszerkesztési eljárásnak az állatvilág képezte az első és eddigi legnagyobb kísérleti terepét. A CRISPR segítségével a tudósok megalkották például a beagle kutyafajta genetikailag továbbfejlesztett változatát, és az izomnövekedést szabályzó gén DNS-ében lévő egyik betű módosításával Schwarzenegger-szerű, szuperizmos testű kutyákat hoztak létre. Egy másik esetben a sertés genomjában hatástalanítottak egy növekedési hormonra reagáló gént, és így olyan macskaméretű disznók keletkeztek, amelyeket házi kedvencként lehet értékesíteni. Hasonlót tettek a sanhszi kecskékkel is, amikor a CRISPR segítségével oly módon írták át az állat genomját, hogy nagyobb izomzatot (így több húst) és hosszabb szőrt (azaz több kasmírszálat) növesszen. Mit több, a genetikusok a CRISPR-t felhasználva próbálják az ázsiai elefántok DNS-ét a gyapjas mamut DNS-ére átszabni, abban reménykedve, hogy egy napon sikeresen feltámasztják ezt a kihalt fajt.

A CRISPR-t a mezőgazdasági növények genomjának átszerkesztésében is széles körben alkalmazzák, utat nyitva ezzel azoknak a mezőgazdasági fejlesztéseknek, amelyek drámaian javíthatják az ember étrendjét és a világ élelmezésbiztonságát. A génszerkesztési kísérletek során például betegségeknek ellenálló rizst, lassabban érő paradicsomot, egészségesebb, sokszorosan telítetlen zsírokat tartalmazó szójababot, illetve olyan burgonyát állítottak elő, amelynek alacsonyabb lett egy bizonyos idegméreg-tartalma. Az élelmiszertudósok ezeket a fejlesztéseket nem transzgenikus technikákkal – egy faj DNS-ének egy másik faj genomjába történő beillesztésével – érték el, hanem olyan finomhangolású genetikai frissítéseket végeztek, amelyek az élő szervezet DNS-ének mindössze néhány betűjét módosítják.

S bár a bolygó növény- és állatvilágának módosítása roppant izgalmas, az emberiség jövője szempontjából a legnagyobb ígéretet és egyben kétségkívül a legnagyobb veszélyt az rejti, hogy milyen hatást gyakorol a mi fajunkra a génszerkesztés.

Meglepő módon az emberi egészségre gyakorolt előnyös hatások egy részét valószínűleg abból remélhetjük, hogy a CRISPR-t állatokon vagy akár rovarokon alkalmazzuk. A közelmúltban végzett kísérletek egyikében például a CRISPR-t sertések DNS-ének „humanizálására” használták, reményt adva ezzel arra, hogy egy nap ezek az állatok szervdonorként szolgálhatnak az ember számára. A CRISPR-t új szúnyogtörzsek genomjában is elrejtették annak a tervnek a részeként, hogy minél előbb új tulajdonságokat alakítsanak ki a vadon élő szúnyogpopulációkban. A tudósok azt remélik ezektől a kísérletektől, hogy az olyan, szúnyogok által terjesztett betegségek, mint a malária és a Zika, végérvényesen eltüntethetők; mi több, talán magukat a betegséget terjesztő szúnyogokat is sikerül kiirtani.

Számos betegség kezelésénél azonban a CRISPR arra is lehetőséget kínál, hogy a mutálódott géneket közvetlenül a beteg emberben szerkesszék és javítsák. S bár eddig csak bepillantást nyerhettünk a kínálkozó lehetőségekbe, nagy reményekre jogosít, amit az elmúlt néhány évben láttunk. Laboratóriumban tenyésztett emberi sejtekben ezt az új génszerkesztési technológiát egyebek mellett arra is használták, hogy kijavítsák a cisztás fibrózisért, a sarlósejtes betegségért, a vakság egyes formáiért és a súlyos kombinált immunhiányért felelős mutációkat. A CRISPR lehetővé teszi a tudósok számára, hogy az emberi genomot alkotó 3,2 milliárd betűből akár egyetlen hibás DNS-betűt megtaláljanak és kijavítsanak, de ennél összetettebb módosításokra is alkalmas. A gyermekkori izomelhalást, a Duchenne-izomdisztrófiát okozó DNS-hibákat például sikerült úgy helyreállítaniuk, hogy a mutáns génnek csak a sérült régióját vágták ki, a többi érintetlen maradt. A hemofília-A esetében a CRISPR segítségével több mint félmillió, az érintett betegek genomjában fordítottan elhelyezkedő DNS-betűt tudtak pontosan helyreállítani. A CRISPR-t talán a HIV/AIDS fertőzés kezelésére is felhasználhatjuk, például úgy, hogy a beteg fertőzött sejtjéből kivágjuk a vírus DNS-ét, vagy olyan módon szerkesztjük át a beteg DNS-t, hogy a sejtek egyáltalán ne fertőződhessenek meg.

A génszerkesztés terápiás felhasználási lehetőségeinek listája természetesen hosszan folytatható. Mivel a CRISPR pontos és viszonylag egyszerű DNS-szerkesztést tesz lehetővé, minden genetikai betegség – feltéve, ha ismerjük az alapjául szolgáló mutáció(ka)t – potenciálisan kezelhető célponttá vált. Az orvosok már neki is láttak, hogy bizonyos rákos megbetegedéseket olyan felturbózott immunsejtekkel kezeljenek, amelyek a génszerkesztéssel feljavított genomjuk révén képesek megtalálni és elpusztítani a rákos sejteket. S bár még igen hosszú út áll előttünk, mire a CRISPR-alapú terápiák széles körben elérhetővé válnak az ember számára, a bennük rejlő lehetőségek már most is egyértelműek. A génszerkesztés ugyanis nem csupán az életet megváltoztató kezelések, de bizonyos esetekben életmentő gyógymódok ígéretével is kecsegtet.

A CRISPR-technológiának azonban más mélyreható következményei is vannak: segítségével nemcsak a jelenkor betegeit kezelhetjük, hanem az utánunk következők betegségeit is megelőzhetjük. Egyszerűségének és hatékonyságának hála a kutatók az emberi csíravonalat – az egyik nemzedéket a következővel összekötő genetikai információáramlást – szintén módosíthatják. És afelől sincs kétség, hogy ezzel a technológiával – valamikor, valahol – oly módon változtatnak majd fajunk genomján, ami továbbörökíthető, és így örökre átalakul az emberiség genetikai összetétele.

Ha feltesszük, hogy az emberen alkalmazott génszerkesztés biztonságosnak és hatékonynak bizonyul, logikusnak, sőt előnyösnek tűnhet, ha a betegségeket okozó génhibákat már az élet legkorábbi szakaszában, vagyis még azelőtt korrigáljuk, hogy a káros gének pusztítást végeznének. De amint lehetővé válik, hogy egy magzat mutálódott génjeit „normális” génekké alakítsuk, óriási lesz a kísértés, hogy a normális géneket jobbnak tartott változatokra cseréljük. Vajon csakugyan módosítanunk kell a születendő gyermekek génjeit, hogy csökkentsük a szívbetegség, az Alzheimer-kór, a cukorbetegség vagy a rák élethosszig tartó kockázatát? S vajon mi történne, ha a születendő gyermekeket előnyös tulajdonságokkal, például nagyobb testi erővel és fokozott kognitív képességekkel ruháznánk fel, vagy ha megváltoztatnánk a külső ismertetőjegyeiket, mondjuk a szemük és a hajuk színét? A tökéletességre való törekvés alighanem elválaszthatatlan az emberi természettől, de ha rálépünk erre az útra, nem biztos, hogy kedvünkre lesz a hely, ahová érkezünk.

A probléma tehát a következő: a modern ember nagyjából százezer éves létezése során a Homo sapiens genomját a véletlenszerű mutáció és a természetes szelekció kettős ereje alakította. Most először azonban a kezünkben a lehetőség, hogy nem pusztán a jelenleg élő összes ember, de a jövő nemzedékek DNS-ét is megváltoztathassuk – vagyis lényegében az irányításunk alá vonhatjuk fajunk evolúcióját. Erre eddig nem volt példa a földi élet történetében, ezért a felfogóképességünket is meghaladja. És rákényszerít bennünket, hogy szembenézzünk egy lehetetlen, de megkerülhetetlen kérdéssel: mit fogunk kezdeni ezzel a félelmetes hatalommal mi, egy civakodó faj tagjai, akik nem sok mindenben tudnak egyezségre jutni?

Amikor 2012-ben munkatársaimmal megjelentettük a CRISPR génszerkesztési eljárás alapját képező tudományos felfedezésünkről szóló cikkünket, az emberi faj evolúciójának irányítása meg sem fordult a fejünkben. Munkánkat eredetileg egy teljesen eltérő témával kapcsolatos kíváncsiság motiválta: azt vizsgáltuk, hogyan védekeznek a baktériumok a vírusfertőzéssel szemben. A baktériumok immunitását biztosító CRISPR-Cas néven ismert rendszer vizsgálata során azonban feltárult egy hihetetlen molekuláris gépezet, amely bámulatos pontossággal darabolta fel a vírus DNS-ét. Szinte azonnal világossá vált előttünk, hogy ugyanezt a gépezetet más típusú sejtek, köztük az emberi sejtek DNS-ének módosítására is felhasználhatjuk. A technológia széles körben való elterjedése és gyors fejlődése miatt nem halogathattam tovább, hogy számot vessek munkánk számos leágazásával.

Amikor a tudósok főemlős embriókon alkalmazták a CRISPR-t, hogy létrehozzák az első génszerkesztett majmokat, megkérdeztem magamtól, vajon mennyi időbe fog telni, amíg néhány hóbortos kutató emberen is kísérletezni kezd. Biokémikusként soha nem dolgoztam kísérleti állatokkal, emberi szövetekkel vagy emberi betegekkel; az én komfortzónám ugyanis a laboromban lévő Petri-csészék és kémcsövek pereméig terjedt. Ettől függetlenül a szemtanúja lettem, ahogy a közreműködésemmel létrehozott technológiát olyan módon használják, ami gyökeresen átalakíthatja nemcsak a fajunkat, de a világot is, amelyben élünk. Vajon akaratlanul is növelni fogja ez a társadalmi vagy genetikai egyenlőtlenségeket, esetleg egy új eugenetikai mozgalmat indít útjára? Milyen következményekre kellene felkészülnünk?

Nagy volt a kísértés, hogy ezeket a vitákat a tényleges bioetikai képzettséggel rendelkező szakemberekre bízva jómagam visszatérjek ahhoz az izgalmas biokémiai kutatáshoz, amely a CRISPR-hez is elvezetett. Ugyanakkor a terület úttörőjeként kötelességemnek éreztem, hogy vezető szerepet vállaljak az új technológia felhasználásával kapcsolatos ismeretterjesztésben. Lényegesnek tartottam, hogy a vitába ne csak kutatók és bioetikusok, hanem az érdekeltek széles köre, köztük társadalomtudósok, politikai döntéshozók, hitközségi vezetők, törvényhozók és a nyilvánosság tagjai is bekapcsolódjanak. Tekintettel arra, hogy ez a tudományos fejlesztés az emberiség egészét érinti, elengedhetetlenül fontosnak tűnt, hogy a társadalom minél több szektorát bevonjuk. Ráadásul úgy éreztem, hogy a beszélgetést haladéktalanul el kell kezdeni, mielőtt a technológia további alkalmazásai meghiúsítanák a féken tartására tett erőfeszítéseinket.

Így aztán 2015-ben, miközben Berkeley-ben a laboratóriumomat vezettem, és a világot jártam, hogy szemináriumokon és konferenciákon bemutassam a kutatásaimat, egyre több időt szenteltem olyan témáknak, amelyek számomra teljesen idegenek voltak. Többtucatnyi újságírói megkeresésre válaszoltam a legkülönfélébb témákban, a dizájnergyerekektől kezdve a sertés-ember hibrideken át a genetikailag módosított szuperemberekig. Beszéltem a CRISPR-ről Kalifornia kormányzójával, a Fehér Ház Tudományos és Technológiai Irányelvek Hivatalának (OSTP) tagjaival, a CIA-val és az amerikai kongresszus előtt. Az első találkozót azért szerveztem, hogy megvitassuk azokat az erkölcsi kérdéseket, amelyeket a géntechnológia, különösen a CRISPR vet fel a reprodukciós biológiától és a humángenetikától kezdve a mezőgazdaságon és a környezet védelmén át az egészségügy számos területén. Az első találkozó lendületére építve segítettem egy sokkal nagyobb, az emberi génszerkesztésről szóló nemzetközi csúcstalálkozó társszervezésében, amelyen tudósok és mások vettek részt az Egyesült Államokból, az Egyesült Királyságból, Kínából és a világ többi tájáról.

Ezeken a beszélgetéseken újra és újra visszatértünk arra a kérdésre, hogy miként kellene használnunk ezt az újonnan szerzett hatalmat. Bár még nem jutottunk el a válaszhoz, apránként közeledünk hozzá.

A génszerkesztés felveti azt a kényes kérdést, hogy hol húzzuk meg a határt az ember genetikájának módosításában. Vannak, akik a genetikai módosítás minden formáját visszataszítónak tartják, mint ami perverz módon sérti a természet szent törvényeit és az élet méltóságát. Mások egyszerűen szoftverként tekintenek a genomra, amely javítható, tisztítható és frissíthető, és azzal érvelnek, hogy nemcsak értelmetlen, hanem erkölcstelen is, ha az emberiséget kiszolgáltatjuk a hibás genetikából eredő gondoknak. Az ehhez hasonló megfontolások miatt egyesek a születendő emberek genomszerkesztésének teljes betiltását követelik, mások viszont azt szeretnék, ha a tudósok mindenféle megkötés nélkül kutathatnának tovább.

Bár az én nézeteim még formálódnak a témával kapcsolatban, mégis megdöbbentett az a megjegyzés, amely az általam szervezett 2015. januári találkozón hangzott el. Itt az emberi csírasejtek magzatokban történő szerkesztéséről tárgyaltunk. 17 ember, köztük e könyv társszerzője (és egykori doktoranduszhallgatóm), Sam Sternberg ült körül egy konferenciaasztalt a kaliforniai Napa-völgyben, és heves vitát folytatott arról, hogy milyen feltételek mellett tegyük engedélyezhetővé a csírasejtek szerkesztését. Ekkor valaki hirtelen odahajolt a csoporthoz, és nagyon halkan így szólt: „Egy nap talán majd azt fogjuk etikátlannak tartani, ha nem használjuk a csíraszerkesztést az emberi szenvedés enyhítésére.” Ez a megjegyzés a feje tetejére állította a beszélgetésünket, és mindig eszembe jut, amikor olyan szülőkkel vagy leendő szülőkkel találkozom, akik a genetikai rendellenességek pusztító hatásaival szembesülnek.

Ám amíg mi gondolkodunk, a CRISPR-kutatás folytatódik. 2015 közepén kínai tudósok közzétették egy olyan kísérlet eredményeit, amelyben emberi magzatba juttatták be a CRISPR-t. A kutatók vetélésből származó, életképtelen magzatokat használtak, tanulmányuk ennek ellenére fontos mérföldkőnek számított: ez volt az első kísérlet az emberi csíravonal DNS-ének pontos szerkesztésére.

Az ehhez hasonló fejlemények miatt persze jogos a riadalom. Ugyanakkor mégsem hagyhatjuk figyelmen kívül azokat a fantasztikus orvosi lehetőségeket, amelyeket a génszerkesztés kínál a genetikai betegségekben szenvedők megsegítésére. Képzeljük el, ha valaki, aki megtudja, hogy a HTT gén mutáns példányát hordozza, amely gyakorlatilag garantálja a korai demencia kialakulását, hozzáférhetne egy CRISPR-alapú gyógyszerhez, amely még a tünetek megjelenése előtt megszüntetné a DNS-mutációkat. Mivel még soha nem jártunk ilyen közel a hatásos gyógykezelésekhez, rendkívül fontos ügyelnünk rá, hogy a csíravonal-szerkesztésről folytatott vita során ne hangoljuk a közvéleményt a CRISPR ellen, és ne akadályozzuk a tovább nem örökíthető génszerkesztés klinikai alkalmazását.

Engem hihetetlen lelkesedéssel töltenek el a génszerkesztés kínálta lehetőségek. CRISPR-kutatás már nemcsak tudományos laboratóriumokban folyik, hanem olyan biotechnológiai startupvállalatoknál is megjelent, amelyek munkáját több mint egymilliárd dollárral támogatják a befektetők és a kockázatitőke-cégek. A tudományos kutatók és nonprofit csoportok világszerte olcsó eszközöket biztosítanak a CRISPR-rel kapcsolatos kutatások akadálytalan folytatásához.

A tudományos fejlődéshez azonban a kutatásnál, a beruházásoknál és az innovációnál többre van szükség; a nyilvánosság bevonása szintén kulcsfontosságú. A CRISPR-forradalom mostanáig nagyrészt a laboratóriumok és a biotechnológiai startupok zárt ajtói mögött zajlott. Reményeink szerint ezzel a könyvvel és más hasonló erőfeszítéseinkkel végre a nyilvánosság elé kerül.

A könyv első részében (Az eszköz) Sam és én bemutatjuk a CRISPR-technológia izgalmas háttértörténetét, amely a bakteriális immunrendszer kutatásával kezdődött, és azokból a több évtizede tartó kutatásokból táplálkozott, amelyek a DNS sejteken belüli átírására szolgáló módszerek kifejlesztését célozták. A második részben (A feladat) a CRISPR-nek az állatokban, növényekben és emberekben való számtalan jelenlegi és jövőbeni alkalmazását vesszük szemügyre, valamint az izgalmas lehetőségeken túl az előttünk álló jelentős kihívásokra is részletesen kitérünk. Noha a könyvben végig az én hangom hallható, a megírásában mindketten részt vettünk, és az itt kifejtett nézetek nagy részével mindketten egyetértünk. Ez a narratív megközelítés egyfelől az áttekinthetőséget szolgálja, másfelől hűen tükrözi az évek során szerzett különleges tapasztalataimat.

Könyvünknek nem célja a CRISPR pontos történetének, illetve a génszerkesztés korai fejlődésének részletes ismertetése. Inkább a leglényegesebb előrelépések, valamint annak bemutatására törekedtünk, hogy miként kapcsolódott mások kutatásaihoz a mi munkánk. Ahol szükséges volt, megadtuk a hivatkozásokat, és arra bátorítjuk az érdeklődőket, hogy az általunk tárgyalt témák kiegészítéseként a további publikációkat is tanulmányozzák. Végezetül mély hálánkat fejezzük ki a CRISPR és a génszerkesztés kutatásában döntő szerepet játszó megannyi tudósnak, és egyúttal elnézést kérünk azoktól a kollégáktól, akiknek a munkáját nem volt helyünk megemlíteni.

Reméljük, hogy könyvünkkel sikerül tisztáznunk azokat a félreértéseket, amelyek ezt a roppant izgalmas tudományterületet övezik, és az olvasókat is együttműködésre sarkalljuk. A génszerkesztésről szóló globális vita már megkezdődött; történelmi vita ez, amely nem kevesebbről, mint világunk jövőjéről szól. A hullám közeleg. Evezzünk oda hozzá, és lovagoljuk meg együtt.

I Az eszköz

1
A gyógymód keresése

A közelmúltban hihetetlen történetet hallottam, amely jól összegezi a génszerkesztés erejét és ígéretét.

2013-ban a Nemzeti Egészségügyi Intézetek (National Institutes of Health, NIH) tudósai egy rendkívüli orvosi rejtély megoldásán dolgoztak.1 Egy ritka örökletes betegséget, az úgynevezett WHIM-szindrómát tanulmányozták, és munkájuk közben egy olyan beteggel hozta őket össze a sors, akinek az állapotára egyszerűen nem találtak magyarázatot.2 A szóban forgó alanynál már egészen fiatalon diagnosztizálták a betegséget, ám amikor az NIH tudósai találkoztak vele, úgy tűnt, hogy a betegség csodával határos módon eltűnt a szervezetéből.

A világszerte mindössze néhány tucat embert érintő WHIM fájdalmas, potenciálisan halálos immunhiányos betegség, amely rendkívül megnehezíti a betegségben szenvedők életét. A betegséget valójában egy apró hiba okozza – egyetlen hibás betű az ember DNS-ének mintegy 6 milliárd betűje között, ami mindössze egy tucatnyi eltérő atomot jelent. Ez a parányi átalakulás a WHIM áldozatait rendkívül fogékonnyá teszi a humán papillomavírus (HPV) fertőzésére, a beteg bőrét szemölcsök borítják el, amelyek végül elrákosodhatnak.

A betegség ritka voltát bizonyítja, hogy az a beteg, akinél az 1960-as években a WHIM-szindrómát először diagnosztizálták, ugyanaz a személy volt, akivel az NIH kutatói évekkel később találkoztak. A tudományos szakirodalomban a hölgyet WHIM-09 néven ismerik, de én Kimnek fogom hívni. Kim születése óta szenvedett WHIM-szindrómában, és élete során többször került kórházba a betegségből eredő súlyos fertőzésekkel.

2013-ban az akkor 58 éves Kim a 20-as éveik elején járó két lánya kíséretében kereste föl az NIH munkatársait. A két fiatal lányon a betegség klasszikus tünetei látszottak, ám a tudósok nagy meglepetésére Kim teljesen jól volt. Sőt azt állította, hogy már több mint 20 éve tünetmentes. Kim megdöbbentő módon és mindenféle orvosi beavatkozás nélkül meggyógyult.

Hogy megértsék a hátterét hihetetlen felgyógyulásának az életveszélyes betegségből, a tudósok kísérleteket végeztek Kimen, és találtak is néhány ígéretes nyomot. Noha a Kim állapotáért felelős mutáns gén az arcából és a bőréből vett sejtekben még mindig jelen volt, a vérsejtjeiből megmagyarázhatatlan módon eltűnt. A Kim vérsejtjeiből vett DNS-t részletesebben elemezve a tudósok még ennél is rendkívülibb dolgot találtak: a 2-es kromoszóma egyik példányából hiányzott egy hatalmas, 35 millió betűnyi DNS-szakasz, mégpedig pontosan az a szakasz, mely a CXCR4 névre keresztelt mutáns gén teljes egészét tartalmazta. (A génneveket az általuk kódolt fehérjék kezdőbetűiből képezve, dőlt betűvel írjuk. A HTT gén például a huntingtin nevű fehérjét kódolja; a Huntington-kórt a HTT gén mutációja okozza.) A 2. kromoszómából megmaradt nagyjából 200 millió betűnyi DNS ugyanakkor teljesen összekuszálódott; mintha egy tornádó söpört volna végig rajta, amely teljesen összekeverte az alkotóelemeket.

Ezek a kezdeti eredmények számos új kérdést vetettek fel. Vajon hogyan válhatott a DNS ennyire szabálytalanná Kim vérsejtjeiben, miközben a testében mindenhol máshol (a CXCR4 mutációtól eltekintve) változatlan maradt? Hogyan történhetett meg, hogy miközben a CXCR4 gént is tartalmazó kromoszómából 164 gén hiányzott, a vérsejtek nemcsak életben maradtak, de normálisan működtek? Mivel az emberi genom – a sejtjeinkben található összes genetikai információ teljes halmaza – több ezer olyan gént tartalmaz, amely létfontosságú funkciókhoz, például a DNS replikációjához és a sejtosztódáshoz szükséges, szinte felfoghatatlan, hogyan veszhetett nyoma ennyi génnek mindenféle káros következmény nélkül.

Rengeteg különféle teszt elvégzése után az NIH tudósai lassan megtalálták a magyarázatot Kim szerencsés gyógyulására. Arra a következtetésre jutottak, hogy az egyik sejtjében egy szokatlan és általában végzetes eseménynek kellett bekövetkeznie, amelyet kromotripszisnek nevezünk – e nemrég felfedezett jelenség során egy kromoszóma hirtelen széttöredezik, majd „megjavítja” magát, ami a benne lévő gének tömeges átrendeződéséhez vezet.3 Ennek a folyamatnak a szervezetre gyakorolt hatása vagy nyilvánvaló (ha a sérült sejt azonnal elpusztul), vagy végzetes (ha az átrendeződött DNS véletlenül rákkeltő géneket aktivál).

Kim szervezetében azonban a kromotripszis egészen más következményekkel járt. Az előzőleg mutációt tartalmazó sejt nemcsak hogy normálisan növekedett, hanem – mivel most már megszabadult a CXCR4 betegséget okozó változatától – a WHIM-szindrómát okozó gén is eltűnt belőle.

De Kim vakszerencséje ezzel még nem ért véget. Az NIH tudósai azt is kiderítették, hogy a szerencsés sejtnek vérképző őssejtnek kellett lennie, egy olyan őssejttípusnak, amelyből a szervezetben található összes vérsejt származik, és amely szinte korlátlan szaporodásra és önmegújításra képes. Ez a sejt az átrendezett kromoszómáját továbbadta minden leánysejtjének, és végül Kim egész immunrendszerét – CXCR4-mutációtól mentes – egészséges, új fehérvérsejtekkel népesítette be. Az eseményeknek ez a láncolata – ami annyira valószínűtlen, hogy még a tudósok előadását hallgatva is nehezen tudtam elképzelni – hatékonyan szüntette meg a Kimet születése óta kínzó betegséget.

Ahogy a Kim állapotát vizsgáló kutatók az esetről szóló összefoglalójukban is írták, Kim egy olyan „példátlan természeti kísérlet” kedvezményezettje, amelynek során egyetlen őssejt spontán megváltozása a sejtet és minden utódsejtjét sikeresen megszabadította egy beteg géntől. Voltaképpen olyan áldásos baleset történt, amely, ha másképp alakul, Kim halálát okozhatta volna, így viszont megmentette az életét. Hogy megértsük, mennyire szerencsés volt ez a végkifejlet, képzeljük el, hogy az emberi genom egy nagy szoftver. Kim esetében a szoftver körülbelül 6 milliárd kódbetűje közül az egyik hibás volt. A probléma elhárításához azonban nem lehet csak úgy véletlenszerűen nagy kódrészeket törölni és más részeket összekuszálni. Így ugyanis nemcsak az eredeti problémát nem tudnák helyrehozni, de a hiba kijavítására tett vak törekvéseink további, valószínűleg ennél is nagyobb gondokhoz vezetnének. Csak akkor diadalmaskodhatunk, ha hihetetlenül szerencsés módon – 1 millió az 1-hez, vagy akár 1 milliárd az 1-hez eséllyel – sikerül úgy kitörölnünk a hibás kódot tartalmazó DNS-szakaszt, hogy közben nem tesszük tönkre a szoftver lényeges működését. Dióhéjban ez történt tehát Kim génállományában is – csakhogy a vak programozó ebben az esetben maga a természet volt.

Ennél is elképesztőbb azonban, hogy Kim története nem kivételes. Bár az övé az egyetlen olyan bejelentett eset, amelyben a spontán kromoszómatöredezés és -javítás a beteg gyógyulásához vezetett, a tudományos szakirodalomban számos olyan példát találunk, amikor a genom véletlen, spontán „javításának” köszönhetően az alanyok részben vagy teljesen meggyógyultak genetikai betegségükből.4 Az 1990-es években például két New York-i betegnél diagnosztizáltak egy súlyos kombinált immunhiánynak (SCID) nevezett genetikai rendellenességet, amelyet „buborékfiú”-betegségnek is neveznek, mivel az ebben a betegségben szenvedő gyerekeket a kórokozókkal való érintkezés csökkentése érdekében steril környezetben kell elhelyezni. Szélsőséges izoláció vagy agresszív terápia nélkül a SCID-ben szenvedő betegek általában 2 éves koruk előtt meghalnak. A két New York-i SCID-beteg azonban kivételt képezett a szörnyű szabály alól, serdülő- és felnőttkorukban is meglepően egészségesek maradtak. A tudósok mindkét esetben azt állapították meg, hogy a betegek sejtjei képesek voltak spontán módon úgy kijavítani a betegséget okozó mutációt az ADA nevű génben, hogy eközben a gén vagy a kromoszóma többi része sértetlen maradt.5

A természetes génszerkesztés hasonló esetei más genetikai betegségeket is meggyógyítottak már, például a Wiskott–Aldrich-szindrómát6 (amelynél a spontán genetikai korrekció a betegek 10–20 százalékát megmenti) és a tirozinémia nevű májbetegséget.7 Bizonyos bőrbetegségeknél a génszerkesztett sejtek jelenléte akár szabad szemmel is látható. A találóan „konfettiichthyosis” vagy halbőrűség névre keresztelt betegség például vörös és hámló bőrfoltokat okoz az áldozatain.8 Az ezeken a területeken található sejtek genetikai mutációt hordoznak, de a környező, egészséges bőrterületek sejtjeinek sikerül kijavítaniuk a mutációt.

Összességében azonban elmondható, hogy a genetikai betegségből való spontán gyógyulás esélye igen elenyésző. A legtöbb beteg soha nem fogja megtapasztalni azt a természetes csodát, hogy genomja pontosan a megfelelő módon, a megfelelő sejtekben és a megfelelő szövetekben módosul. A természetes génszerkesztés továbbra is anomália marad – néhány érdekes orvosi eset, egy maréknyi beteg, akik megütötték a főnyereményt a genetikai lottón, és semmi több.

De mi lenne, ha a génszerkesztés nem csupán spontán esemény volna? Ha az orvosoknak módjukban állna kijavítani a WHIM-szindrómát, a SCID-et, a tirozinémiát vagy bármely más genetikai betegséget okozó káros mutációkat? Sok tudós számára, köztük számomra is, a Kiméhez hasonló esetek nemcsak azért izgalmasak, mert felfedik a természetes génszerkesztésben rejlő gyógyító erőt, hanem azért is, mert rávilágítanak az orvosi beavatkozás egy lehetséges új módjára: a genetikai betegségek hatásai visszafordíthatók, ha a genomban lévő hibás szakaszokat észszerűen és célzottan kijavítjuk. Ezek a szerencsés történetek megmutatják, hogy a szükséges genetikai ismeretekkel és a megfelelő biotechnológiai eszközökkel felruházva a célirányos génszerkesztés valóban megvalósítható.

Az élettudományok területén dolgozó nők és férfiak évtizedeken át, már jóval azelőtt is, hogy én a területre léptem volna, a kellő ismeretek megszerzésén és a megfelelő technológiák kidolgozásán fáradoztak. Jóval azelőtt álmodtak már a terápiás génszerkesztésről, hogy tudták volna: a természet biztosítja a megalkotásához szükséges támpontokat. Ahhoz azonban, hogy egy ilyen technológia lehetővé váljék, a kutatóknak előbb meg kellett érteniük magát a genomot: miből áll, hogyan épül fel, hogyan működik, és – ami ezeknél is fontosabb – hogyan lehet módosítani és manipulálni. Csak ezen alapvető ismeretek birtokában tudták ők és tudományos utódaik megtenni az első bizonytalan lépéseket az olyan emberek megsegítése felé, akik Kimtől eltérően nem képesek meggyógyítani magukat.

A „genom” kifejezést Hans Winkler német botanikus alkotta meg 1920-ban, valószínűleg a gén és a kromoszóma szavak összevonásaként, és a sejtben található genetikai utasítások összességét jelenti.9 A genom egy adott szervezeten belül – az alkalmi mutációktól eltekintve – sejtről sejtre nagyrészt azonos, és minden élőlény számára előírja, hogyan növekedjen, hogyan tartsa fenn magát, és hogyan adja tovább a géneket az utódainak. Az egyik élőlény genomja például a víz alatti mozgást és légzést biztosító uszonyok és kopoltyúk növekedésére ad utasítást; egy másik élőlény genomja levelek növesztésével és klorofill termelésével segíti a napfényből való energiakinyerést. A lényeges fizikai tulajdonságaink – a látás, a testmagasság, a bőrszín, a betegségekre való hajlam stb. – a genomunkban kódolt információk eredményei.

Az élet nyelve: a DNS

A genomot egy dezoxiribonukleinsavnak, azaz DNS-nek nevezett molekula alkotja, amely mindössze négy különböző építőelemből épül fel. Ezek a nukleotidoknak nevezett építőelemek képezik a DNS ismert betűit: röviden A, G, C és T, amelyek az adenin, guanin, citozin és timin kémiai vegyületcsoportok (más néven bázisok) rövidítései. E molekulák betűi hosszú, egyszálú fonalakba szerveződnek. Ezekből a szálakból kettő egymáshoz tapadva alkotja a DNS híres kettősspirál-szerkezetét.

Ez a kettős spirál egy hosszú, spirális tekercsbe felcsavart létrára hasonlít. A DNS két szála egy középső tengely mentén tekeredik egymás köré, a spirál külső részét pedig a két szál folyamatos cukor-foszfát gerince foglalja el; ezek együtt alkotják a létra két oldalsó szárát. Ebben az elrendezésben a négy különböző bázis a spirál belső oldalán helyezkedik el, és befelé kinyúlva középen találkoznak; ezek a létra lépcsőfokai. A szerkezet egyik elegáns jellemzője a két szál minden egyes lépcsőfokát – molekuláris ragasztóként – összetartó kémiai kölcsönhatás: ahol az egyik szál A betűje mindig a T-vel, a G pedig a C-vel áll párban. Ezeket bázispároknak hívjuk.

A kettős spirál gyönyörűen elénk tárja az öröklődés molekuláris alapjait; megmutatja, hogy egy olyan viszonylag egyszerű kémiai anyag, mint a DNS, miként képes a sejt osztódásakor genetikai információt továbbítani két leánysejtnek, s hogyan adódik át ez az információ egy növény vagy állat minden sejtjének. A molekula kétszálúsága és a szálak összeillesztésének szabályai (A és T, G és C) révén minden egyes szál tökéletes mintaként szolgál a hozzá tartozó pár számára. Röviddel a sejt újraképződése előtt a két szálat egy enzim a kettős spirál közepén „szétnyitva” elválasztja egymástól. Ezt követően más enzimek, a bázispárképzés egyszerű szabályát követve, minden egyes szálhoz új partnerszálat építenek, így az eredeti kettős spirál két pontos másolatát kapjuk.

A DNS kettősspirál-szerkezete

A DNS kettős spiráljával való ismerkedésem egybeesett azzal a felfedezésemmel, hogy a tudósok olyan vegyületeket is megismerhetnek, amelyek méretüknél fogva a legerősebb fénymikroszkóppal sem láthatók. Úgy 12 éves lehettem, amikor egy nap az iskolából hazaérkezve James Watson A kettős spirál (The Double Helix)* című könyvének egy szakadt példányát találtam az ágyamon (apám időnként antikváriumokban vett nekem könyveket, hogy lássa, felkeltik-e az érdeklődésemet). Mivel azt hittem, hogy egy detektívregényről van szó – és az is volt! –, néhány hétre félretettem, majd egy esős szombat délután belevetettem magam. Amikor a Francis Crickkel közösen végzett hihetetlen tudományos munkájukról szóló történetet olvastam – amely a Rosalind Franklin által gyűjtött kulcsfontosságú adatok felhasználásával lehetővé tette számukra, hogy ezt az egyszerű és gyönyörű molekulaszerkezetet felfedezzék –, éreztem, hogy valami megmozdul bennem, és érdeklődésemet felvillanyozva hasonló útra terel. (Sok évvel később tudományos pályafutásom repülőrajtot vett, amikor az elsők között határoztam meg egy sokkal összetettebb RNS-molekula háromdimenziós szerkezetét.)

A Watson és Crick felfedezését követő években a tudósok azt próbálták megérteni, hogy ennek a molekulának a szerkezete és meglehetősen egyszerű kémiai összetevői hogyan kódolhatnak információt, és magyarázhatják meg az élet sokrétű biológiai jelenségeit. Mint kiderült, a DNS olyan, mint egy titkos nyelv, minden egyes specifikus betűsorozat (szekvencia) egy bizonyos fehérje előállítására ad utasításokat a sejtben. Az így létrejött fehérjék ezután létfontosságú feladatokat végeznek, például a táplálék lebontását, a kórokozók felismerését és elpusztítását, a fény érzékelését.

A DNS-ben található utasítások fehérjékké történő átalakításához a sejtek egy kulcsfontosságú – és szorosan kapcsolódó – köztes molekulát, a ribonukleinsavat vagy RNS-t használják, amely az átírásnak nevezett folyamat során az adott DNS szekvenciája alapján készül el. Az RNS három betűje megegyezik a DNS-ével, de az RNS-ben a T betű (a timin) helyébe az U betű (az uracil) lép. Ezenkívül az RNS és a DNS gerincét alkotó cukormolekula (ribóz) az RNS esetében eggyel több oxigénatomot tartalmaz, mint a DNS-ben lévő cukor (innen a dezoxiribonukleinsav elnevezés). Az RNS hírvivőként működik, és a DNS-t tároló sejtmagból szállít információt a sejt külső régióiba, ahol a fehérjék termelődnek. A transzlációnak vagy fordításnak nevezett folyamat során a sejtek a DNS egyes meghatározott szakaszai – a gének – segítségével hosszú RNS-füzéreket képeznek, majd fehérjéket állítanak elő. Az RNS minden három betűje összeolvasva egy aminosavat határoz meg, az aminosavak pedig a fehérjék építőkövei. A gének és az általuk kódolt fehérjék a nukleotidok (a géneken belül) és az aminosavak sorrendje (a fehérjéken belül) alapján különböznek egymástól. Ez az átfogó – a DNS-től az RNS-en át a fehérjékig terjedő – genetikai információáramlás képezi a molekuláris biológia központi tézisét, ez tehát az a nyelv, amellyel az élet kifejezi magát.

A genom mérete és a benne található gének száma igen eltérő a különböző fajoknál. A legtöbb vírus például csak egy néhány ezer betűt számláló DNS-sel (vagy RNS-sel, mivel egyes vírusgenomok nem tartalmaznak DNS-t) és egy kis maroknyi génnel rendelkezik. A bakteriális genomok ezzel szemben több millió betű hosszúak, és körülbelül 4000 gént tartalmaznak. A legyek genomja körülbelül 14 ezer gént foglal magába, több száz millió DNS-bázispárra elosztva. Az emberi genom körülbelül 3,2 milliárd betűnyi DNS-t tartalmaz, körülbelül 21 ezer fehérjekódoló génnel. Érdekes módon a genom mérete nem nyújt pontos információt egy organizmus összetettségéről; az emberi genom például nagyjából ugyanolyan hosszú, mint egy egér vagy béka genomja, körülbelül tízszer kisebb, mint a szalamandráé, és több mint százszor kisebb, mint egyes növényi genomok.

A molekuláris biológia központi tézise

A különböző fajok igencsak eltérő módon csomagolják a genomjaikat. Míg a legtöbb baktérium genomja egyetlen összefüggő DNS-darabként létezik a sejtben, az emberi genom 23 különböző darabból, úgynevezett kromoszómákból áll, amelyek hossza 50 és 250 millió betű között változik. A legtöbb emlős sejtjéhez hasonlóan általában az emberi sejt is két példányt tartalmaz minden kromoszómából, egyet az apától, egyet pedig az anyától. Mivel mindkét szülő 23 kromoszómát ad, így az utód összesen 46 kromoszómával rendelkezik. (E szabály alól vannak kivételek; a Down-szindrómásoknak például a 21-es kromoszómából egy harmadik másolatuk is van.) A sejtmagban található teljes kromoszómakészlet a test majdnem minden sejtjében megtalálható (a vörösvértestek fontos kivételt képeznek, mivel nincs sejtmagjuk), ugyanakkor nem a sejtmag az egyetlen hely a sejtben, ahol a DNS elhelyezkedhet. Az emberi genom tartalmaz egy különálló minikromoszómát is – egy mindössze 16 ezer betűt számláló DNS-t –, amely a mitokondriumokban, a sejt energiatermelő akkumulátoraiban található. A többi kromoszómában lévő genetikai kódtól eltérően a mitokondriális DNS kizárólag az anyától öröklődik.

A 23 sejtmag-kromoszómapár bármelyikében vagy a mitokondriális kromoszómában bekövetkező mutációk genetikai betegséget okozhatnak. Az egyik legegyszerűbb mutáció a szubsztitúció, azaz amikor az egyik nukleotid egy másikra cserélődik, ami megzavarhatja a gént, így az hibás fehérjét termel. Például a sarlósejtes betegségben, a vér genetikai rendellenességében a béta-globin nevű gén 17. betűje A-ról T-re változik. Aminosavakra lefordítva ez a mutáció azt eredményezi, hogy a vörösvértestek fő oxigénszállító komponensének, a hemoglobin fehérjének egy kritikus régiójában a glutaminsav helyébe a valin lép. A fehérje felépítésében bekövetkező ezen aprócska változás – a több mint 8000 atomból mindössze 10 atom tér el – súlyos következményekkel jár. A mutálódott hemoglobinmolekulák összetapadnak, és abnormális fonalakat alkotva megváltoztatják a vörösvértestek alakját, ami vérszegénységhez, a sztrók és a fertőzések fokozott kockázatához, valamint súlyos csontfájdalomhoz vezet.

A sarlósejtes betegség a recesszív genetikai betegségek kiváló példája. Az egyén HBB génje mindkét másolatának hordoznia kell a mutációt ahhoz, hogy az illető érintett legyen; ha ugyanis csak az egyik példány szenved elváltozást, a nem mutált gén elegendő normális hemoglobint képes termelni ahhoz, hogy a torzult hemoglobin negatív hatásait felülmúlja. Azok az emberek, akik a HBB génnek csak egy mutáns példányával rendelkeznek, még mindig hordozói a sarlósejtes betegségnek, és bár általában nem érintettek, a mutáns gént továbbadhatják az utódaiknak.

Más genetikai betegségek domináns öröklődést mutatnak, ami azt jelenti, hogy a mutáns gén egyetlen példánya is elegendő a betegség kialakulásához. Ilyen például a WHIM-szindróma is, amelyben a CXCR4 gén ezredik betűje változik C-ről T-re: az elváltozott gén egy olyan hiperaktív fehérjét hoz létre, amely eluralja az egészséges gén működését. A sarlósejtes betegség és a WHIM-szindróma jól példázzák az egyszerű szubsztitúciós mutációk (a DNS egyik betűjének egy másikra történő hibás felcserélése) által okozott genetikai betegségeket. Genetikai betegségek azonban a DNS-be történő beillesztésekből vagy törlésekből is eredhetnek. A Huntington-kór néven ismert neurodegeneratív rendellenesség például a HTT gén mutációjára vezethető vissza, amelyben a DNS három azonos betűje túl sokszor ismétlődik. Ennek hatására az elváltozott fehérjéket termelő agysejtek fokozatos károsodást mutatnak. A tüdőt érintő egyik legveszélyesebb genetikai betegségként számontartott cisztás fibrózis leggyakoribb típusáért ezzel szemben a törlések a felelősek: ebben az esetben a CFTR génben található genetikai kód három betűjének törlése olyan fehérjét eredményez, amelyből hiányzik egy fontos aminosav, így az nem megfelelően működik. Más betegségek akkor fordulnak elő, ha egy gén szakaszai invertálódnak (azaz fordított sorrendben jelennek meg), vagy ha szegmensek vagy akár egész kromoszómák hibásan másolódnak vagy törlődnek.

Manapság már számos betegség genetikai okait ismerjük a DNS-szekvenálás viszonylag új keletű módszerének köszönhetően, amely eljárás lehetővé teszi a tudósok számára, hogy betűről betűre leolvassák és rögzítsék az emberi genom tartalmát. Az első szekvenálási módszerek 1970-es megjelenését követően a tudósok fáradságos munkával felkutatták és azonosították az akkortájt legismertebb örökletes rendellenességek genetikai okait. A Humán Genom Projekt befejezésével ez a tudományterület egyfajta kvantumugrást végzett. A tudósok 1990-től kezdve világszerte összefogtak a teljes emberi genom szekvenálása céljából. Ezt a nagyszabású vállalkozást az emberi DNS nagyobb darabjainak élesztőben történő újszerű klónozási technikáján túl a laboratóriumi berendezések és a szekvenálási adatok elemzését segítő összetett számítási algoritmusok jelentős fejlesztése tette lehetővé. A kutatók hősies erőfeszítéseinek és a több mint 3 milliárd dolláros költségvetésnek hála 2001-ben végre közzétehették a genom első nyers tervrajzát.

A Humán Genom Projekt befejezése óta a DNS és a teljes genomszekvenálás folyamata elképesztően gyors, olcsó és hatékony lett. A módszer segítségével a tudósoknak több mint 4000 olyan különböző DNS-mutációt sikerült pontosan azonosítaniuk, amelyek genetikai rendellenességekhez vezethetnek. A DNS-szekvenálással például megállapítható, hogy fennáll-e a valakinél bizonyos rákos megbetegedések fokozott kockázata, valamint segíthet a betegek genetikai hátteréhez legjobban illeszkedő speciális kezelések testre szabásában is. Ráadásul most, hogy a kereskedelmi forgalomban kapható DNS-szekvencia-elemzés általánossá vált, és tesztenként mindössze néhány száz dollárba kerül, magánszemélyek milliói döntöttek úgy, hogy egy nyálminta postai úton történő leadásával elemeztetik a genomjukat. Az így keletkezett adatrobbanás révén a kutatók több ezer génváltozat és számos fizikai és viselkedésbeli tulajdonság között tártak föl kapcsolatokat.

Bár a genomszekvenálás óriási fejlődést jelent a genetikai betegségek tanulmányozásában, végső soron mégiscsak egy diagnosztikai eszközzel, nem pedig egy kezelési módszerrel van dolgunk. S bár segítségével megpillanthattuk a genetikai betegségek DNS-ben kódolt nyelvezetét, a nyelv megváltoztatására alkalmas módszert nem kínált. Egy dolog ugyanis olvasni, s megint egy másik megtanulni írni. Ez utóbbihoz egészen más eszközökre van szükségünk.

Jegyzetek

1 Emerson, R. W.: „I. Poetry and Imagination”. In: The Complete Works. Vol. VIII. Letters and Social Aims. 1904.

1. A gyógymód keresése

1 McDermott, D. H. et al.: „Chromothriptic Cure of WHIM Syndrome”, Cell 160, 2015, 686–99.

2 A WHIM elnevezést az általa kiváltott négy fő tünet után kapta: szemölcsök (warts), immunglobulin-hiány (hypogammaglobulinemia), fertőzések (infections) és bizonyos típusú fehérvérsejtek hiánya (myelokathexis).

3 Stephens, P. J. et al.: „Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event During Cancer Development”, Cell 144, 2011, 27–40.

4 Hirschhorn, R.: „In Vivo Reversion to Normal of Inherited Mutations in Humans”, Journal of Medical Genetics 40, 2003, 721–28.

5 Hirschhorn, R. et al.: „Somatic Mosaicism for a Newly Identified Splice-Site Mutation in a Patient with Adenosine Deaminase-Deficient Immunodeficiency and Spontaneous Clinical Recovery”, American Journal of Human Genetics 55, 1994, 59–68.

6 Davis, B. R. – Candotti, F.: „Revertant Somatic Mosaicism in the Wiskott-Aldrich Syndrome”, Immunologic Research 44, 2009, 127–31.

7 Kvittingen, E. A. et al.: „Self-Induced Correction of the Genetic Defect in Tyrosinemia Type I”, Journal of Clinical Investigation 94, 1994, 1657–61.

8 Choate, K. A. et al.: „Mitotic Recombination in Patients with Ichthyosis Causes Reversion of Dominant Mutations in KRT10”, Science 330, 2010, 94–97.

9 Lederberg, J.: „’Ome Sweet ’Omics – A Genealogical Treasury of Words”, Scientist, 2001. április 2.

Kiegészítő jegyzet

*James D. Watson: A kettős spirál – Személyes beszámoló a DNS szerkezetének felfedezéséről. Ford.: Korányi Tamás. Budapest, Gondolat, 1972.

Tartalom

Előszó: A hullám

I. Az eszköz

1. A gyógymód keresése

2. Egy új védekezés

3. A kód feltörése

4. Irányítás és szabályozás

II. A feladat

5. A CRISPR-állatsereglet

6. A betegek gyógyítása

7. Számvetés

8. Mi vár ránk?

Utószó: A kezdetek

Köszönetnyilvánítás

Jegyzetek

Név- és tárgymutató

Forgalmazza:
eKönyv Magyarország Kft.
www.ekonyv.hu

Felhasznált betűtípusok
Noto Serif – Apache License 2.0
Open Sans – Apache License 2.0